오늘은 노화의 분자생물학적 기전에 대한 정리를 해보겠다.
노화의 분자생물학적 기전
1. 프로그램설
노화는 생물체 및 세포의 분화와 같이 DNA 중에 있는 유전자에 의해 유전학적으로 미리 프로그램화되어 있는데, 이에 따라 시간이 경과함으로써 노화가 일어난다는 학설이 프로그램설(genetic program theory)이다.
여러 가지 노화현상은 분자생물학적으로 보면 두 가지 집단으로 나누어볼 수 있다. 그 하나는 노화가 유전자에 의해 미리 설정된 과정대로 진행되는 현상이며, 다른 하나는 유전자가 직접 관계하지 않는 현상, 즉 예정되지 않았던 것이 후에 만들어지는 현상이다. 유전자에 의하여 예정된 과정이라는 것은 자연 도래에 의하여 그 종의 유지에 직접 이익이 될 수 있게 선정된 유전자의 지배하에 진행되는 과정을 말한다. 그 진행 중에 생기는 생체기능의 분화는 한편으로는 생물체의 발전에 유리한 유전자의 작용이기는 하나, 반대로 여기에는 생물체에 장애를 주는 인자도 내포되어 있다고 볼 수 있다. 이러한 유전자를 노화 유전자 (aging gene)라고 한다.
한편 노화는 모든 유전자가 정한 일정한 궤도에서만 진행되는 것이 아니고, 관련 유전자의 태도도 노화 유전자에 많은 영향을 미친다. 유전적으로 예정되지 않은 노화현상에 속하는 것은 여러 가지 내적 및 외적 인자에 의한 유전자(DNA, RNA)의 장애에 따라서 이 유전자들의 활동 기능장애와 그 결과로 생긴 대사산물의 축적으로부터 오는 장애가 포함된다.
노화가 내재적 또는 유전적으로 이미 정해진 과정에 따라 생기는 것이며, 노화가 여러 가지 난관을 타파하지 못하여서 생기는 것이 아니라는 생각은 이전부터 있었으나, 요즘에는 이 내재적 프로그램을 DNA 입장에서 고찰하게 되었다. DNA에는 많은 정보가 내재되어 있으나 모든 유전자가 다 활동하는 것은 아니며 많은 유전자는 억제된 상태에 있어서 활동성은 나타내지 않는 것도 있다.
어떤 유전자가 활동하고 어떤 유전자가 활동하지 않는가 하는 것은 개체에 따라 다르며, 같은 개체라도 세포가 달라지는 데 따라 다르다. 즉 세포마다 활동성 유전자는 다른 결합을 보여준다. 태생기, 성숙기, 노년기의 차이도 활동성 및 비활동성 유전자의 조합이 다르기 때문에 생기는 것이다. 이러한 유전자들이 생체 발전의 매개 시기에 어떻게 작용하는가는 DNA에 의해 수행된다. 이것에 의하여 성숙한 다음에는 노화가 생기도록 예정되어 있다. 즉 자연은 퇴행성 변화를 일으키는 유전자의 활동을 생체 성숙기의 마감까지 억제하여 두었다가 그 후에는 이 억제를 완화하는 기전이 작용하게끔 함으로써 노화를 가져오게 한다. 이러한 과정이 진행되는 이유는 아직까지 완전히 규명되지 않았다.
2. 착오설
착오설(error catastrophe theory, 오류설)은 노화를 유전자 정보의 착오(error)가 축적된 것으로 보는 이론이다. 즉 세포분열이나 생존 과정에서 DNA의 단백질 합성 시에 생기는 유전자 정보의 착오가 쌓여서 세포대사가 장애 받아 세포가 늙는다는 것이다.
(1) 유전자의 변화
① 노화를 일으키는 유전자에 자연도태가 직접 작용하는 경우
모체의 죽음이 새끼(2세)에 직접 이익을 주는 것이다. 어떤 동물은 영양 조건이 나쁘거나 신체의 일부가 노화되면 그 부분이 죽어서 성한 부분에 흡수되는 경우가 있다. 이는 그 종을 유지하는 데 좋은 영향을 준다. 그러나 이러한 현상이 인간에게는 적용된 사례는 아직 없다.
② 노화를 일으키는 유전자에 도태가 간접 작용하는 경우
생물이 발육하고 성숙함에 있어서 분화 현상이 생기는데, 이 분화 현상은 본래의 발육발달이라는 유전자의 작용과는 반대되는 결과를 가져오는 것이다. 분화 현상이 그 종의 번영에 필요한 경우에는 세포 발육에 필요한 합성이 어떤 것은 촉진되지만 어떤 것은 저지된다. 이 분화과정에서 세포가 오래 살아 있는 데 필요한 어떤 물질을 합성할 능력이 없어지면 그 세포는 노화되어간다.
이와 같은 한 개의 유전자에서도 발전하는 시기에 따라 다른 작용을 나타내는 것과 같은 유전자를 생각할 수 있다. 이 유전자를 다면성 유전자라 한다. 또 유전자 기능을 억제하는 물질이라고 생각되는 DNA 중의 히스톤(histone)은 늙은 동물에서 그 양이 많아지고, 또 그 화학적 성상이 변화되는 것으로 알려져 있다. 그러나 이 다면 성유 전자설은 실증적 예가 없는 가설로서 많은 사람들이 부정하고 있다.
③ 유전자 작용의 탈락
생물이 번식할 때 한편으로는 성숙하고 생식이 활발히 진행되지만, 다른 한편에서는 매우 천천히 진행되는 장애 성인자도 있다. 이 장애 성인자가 생식 및 성숙에 크게 해롭지 않은 한, 이에 길항하는 유전자적 도태는 생기지 않는다. 예를 들면 세포 안에서 생기는 나이 먹어서 따르는 색소의 축적 같은 것인데, 이것을 특별히 배제하려는 유전자의 작용은 생기지 않는다.
④ 유전자의 불안정성
유전자 물질은 끊임없이 안팎의 인자들의 작용을 받는다. 세포 안에서 해로운 화학반응이 생기거나 밖으로부터 방사선 작용을 받으면 유전자는 장애를 받는다. 또는 유전자가 다시 만들어질 때마다 생기는 착오(error)에 의해 불안정한 것들이 새로 만들어진 유전자에 들어간다. 이러한 장애가 어느 정도 축적되면 유전자 기구로부터 정보가 약해지고, 점차 세포기능이 떨어진다. 이와 같은 돌연변이성 변화는 피할 수 없는 일이다.
(2) 노화의 진행을 지배하는 기전들
성이 다름에 따라 노화 형식도 현저하게 다르다. 어떤 것은 성적 증식 후 빨리 죽고 어떤 것은 천천히 약해져서 죽는다. 고등동물은 한 번의 생식(生殖, 낳아서 불림, 생물이 자기와 같은 종류의 생물을 새로이 만들어내는 일)으로 많은 새끼를 낳는 능력이 점차 변하여 순차적으로 새끼는 낳는 방향으로 진화하였다. 그리고 또 그 자식이 성숙할 때까지 부양하고 훈련시킬 필요가 생겼기 때문에 성기능이 성숙되는 것과 죽음 사이에 오랜 기간이 생기게 되었다. 이러한 것을 자연도태 작용이라고 하는데, 생식하는 나이가 끝난 다음에 생기는 이와 같은 종에 특유한 노화 방식은 노화현상에 대하여 적극적인 유전적 지배 기구가 있을 것으로 본다. 이러한 문제를 분자 수준에서 고찰하면 다음과 같다.
① RNA 합성에 대한 DNA의 지배력 약화
이 작용은 특히 형태 발생이 완성된 후 고도로 분화된 세포에서 뚜렷하다. 그 결과 DNA의 극히 일부분만이 RNA를 통하여 세포에 활동성 인자를 줄 뿐이므로 RNA에서는 자동적으로 합성을 하게 된다. 그 결과는 특수화된 세포 내에서 mRNA분자의 수명이 길어진다. 따라서 RNA 중에 자동적으로 결함이 축적된다.
mRNA 뿐만 아니라 다른 형의 RNA도 같은 변화를 받을 것이다. 특히 DNA로 억제되고 있던 활성이 없던 부분이 어떤 이유로 그 억제에서 벗어나면 생체에 해로운 RNA를 생성하게 된다. 이와 같은 DNA의 RNA에 대한 지배력의 약화가 노화성 변화를 일으키는 직접적 원인이라고 할 수 있는가는 의문이다.
② 세포 내에 있는 착오 유전자의 영향
착오 유전자(error generator)는 이른바 비정상(이상) 뉴클레오타이드(minor nucleotide)가 소량 합성되는 것을 지배하는 유전자다. 이 비정상 뉴클레오타이드는 슈도 유리딘(pseudo-uridin), 메틸 사이토신(methylcytosin), 5-라이 보실 퓨린(5-ribosylpurine), 라이 보실 퓨린(ribosylpurine) 등이다.
포유류 중에서 지금까지 이러한 종류의 물질이 약 20여 종이나 있다고 한다. 그 가운데 어떤 것들은 뉴클레오타이드를 합성할 때 착오로 생기는 것이다. 실험적으로 단백질 합성 또는 RNA를 합성할 때 이러한 비정상 뉴클레오타이드 또는 아민(amine), 액시드(acid) 모양의 물질과 결합시키면 합성이 저해된다. 이와 같은 기전의 형태 발생과정이 완전히 끝난 후 노화과정에서 생겼다고 하면 어떤 유전자에 변화가 생겨서 세포의 생화학적 특이화로 이끄는 본래의 방향을 비정상적인 방향으로 전환시킨다.
한편 시일이 경과함에 따라 돌연변이가 생기면 활동성이 저하된 유전자가 생긴다. 예를 들면 정상 효소와는 다른 성질을 가진 효소, pH의존성, 온도 의존성, 기질 특수성 등을 나타낸다. 또는 정상 효소와는 다른 변화된 효소도 나타낸다.
③ 생체의 성숙에 따른 세포분화
분화가 생긴 세포에서는 특유한 단백질이 만들어지기 시작하므로 이에 상응하는 RNA나 아미노산 활성화 효소도 만들어진다. 세포가 생활을 하고 있는 동안에 바이러스가 침입하거나 돌연변이가 생겨 그 세포 자체의 성분과는 다른 mRNA가 옮겨 들어올 가능성도 있다. 그 결과 세포는 자기 몸과 다른 단백질 혹은 코돈(codon)이 과잉상태가 되어 세포가 오래 생존하는 데 필요한 성분이 감소되거나 없어진다. 이러한 상태에서 노화가 생기는 것이다.
생체의 발달 경과를 보면 분화가 잘되지 않은 세포 계통이 점차 생활에 적응된 세포 계통으로 바꾸어지며, 이것을 지배하는 어떤 종류의 유전자 또는 그 생성물이 우위를 차지한다. 이와 같은 유효한 기능 단위가 생기려면 그 구성단위 사이에 경쟁과 협력이 변형된 상태가 필요하며, 이를 위해서는 아주 복잡한 유전자 작용이 진행된다. 이러한 기전이 진행되어 일정한 시기에 이르면 이것들이 알맞게 통합된 상태에 이른다. 이 시기가 성숙기이다.
그러나 분화기 전이 계속 진행되면 이상에서 말한 여러 가지 종류의 유전자에 변화가 생겨 고분 화상태로 되어 생체에 장애를 일으키게 된다. 노화는 고분화의 결과라고 생각할 수 있다. 여기에 유전자 계통 이외에 내외적 환경과 함께 임의의 많은 유전자에 작용하여 그 작용이 클수록 유전자 계통의 착오도 커진다. 생체는 이에 대하여 여러 가지 방위기구를 가지고 있으나 거기에는 일정한 한도가 있으므로 정상적인 발전경로가 장애가 되어 노화가 생기는 것이다.
지금까지 노화의 분자생물학적 기전에 대해 알아보았다.
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